Dados do Trabalho

Título

Construção e Validação de uma Assinatura de Valor Prognóstico Baseada em Genes Regulados Via Metilação de DNA em Meduloblastoma

Resumo

A desregulação da metilação como a hipermetilação de genes supressores tumorais e a hipometilação de oncogenes são cruciais para o processo de tumorigênese e para a manutenção do tumor, inclusive em meduloblastoma (MB). O MB está entre os tumores sólidos pediátricos mais frequentemente diagnosticados e estima-se que um terço dos pacientes irão a óbito devido à doença. Parâmetros prognósticos convencionais apresentam correlações limitadas e não confiáveis com o desfecho da doença. Considerando que a falta de biomarcadores prognósticos precisos é um grande problema para a melhora do desfecho clínico de pacientes com MB, o nosso objetivo foi construir e investigar uma assinatura gênica como um novo modelo prognóstico para pacientes com MB. Neste estudo foi utilizado um conjunto de dados de 763 amostras primárias de MB pareadas (expressão gênica e de metilação de DNA), além de dados clínicos. Dados de cerebelo saudável (8 transcrição, 10 metilação) foram utilizados como controle. Os resultados foram validados em um conjunto de dados independente. Genes diferencialmente expressos regulados via metilação (GRMs) foram identificados através dos pacotes Limma e MethylMix na plataforma R e sua relação com a sobrevida global (OS) foi averiguada através das análises de Kaplan-Meier e regressão univariada de Cox. Após, a regressão LASSO foi aplicada aos GRMs candidatos a biomarcadores prognósticos. Como resultado obtivemos uma assinatura de cinco genes (AG-5) regulados via metilação (INA, KIF5A, CKB, RPRM e MACIR). Um modelo de escore de risco foi criado para acessar o valor prognóstico da AG-5. O impacto na OS e a robustez da AG-5 foram confirmados através da análise de Kaplan-Meier, OS, log-rank P < 0,0001 no conjunto de dados de teste e na de validação e a área sob a curva (ROC) prevendo a OS em 1, 3 e 5 anos (teste: 74,1%, 74,3% e 75,8%, validação: 77,2%, 66,5%, 68,8%). Regressão de Cox univariada e multivariada avaliaram a AG-5 como biomarcador prognóstico independente. Razão de risco e intervalo de confiança 95% foram de 16,1 (8,6-29,7) e 13,7 (5,9-31,3) para univariada e multivariada, respectivamente. O modelo de escore de risco da AG-5 regulados via metilação pode efetivamente classificar pacientes em alto e baixo risco, fortalecendo a importância desse tipo de modificação epigenética. Tais genes realçam como biomarcadores prognósticos promissores e alvos terapêuticos para tratamentos em MB.

Área

Tumores sólidos